Intolérance, Susceptibilité, Hypersensibilité

Une frange croissante du corps médical en France et à l’étranger prend désormais conscience de l’ampleur de certaines nouvelles pathologies liées à un environnement de plus en plus pollué par les activités humaines. A côté de l'explosion de l’incidence des allergies et intolérances alimentaires, sont en effet apparues  depuis ces trente dernières années des maladies ou affections pathologiques entièrement nouvelles, dont en particulier, celles relevant des effets des rayonnements et/ou des produits chimiques sur la santé.

    1. Introduction. Vers une nouvelle définition des mécanismes toxicologiques en cause

    L’intolérance aux CEM est définie cliniquement et biologiquement par ce que nous appelons le syndrome d’intolérance aux CEM ou SICEM, lequel syndrome est souvent confondu à tort avec l’électrohypersensibilité (EHS). De même, l'intolérance aux produits chimiques, encore appelée « intolérance environnementale idiopathique » peut-elle-être définie cliniquement et biologiquement, alors que là aussi, elle est souvent confondue à tort avec ce que les chercheurs anglophones dénomment « multiple chemical sensitivity » ou MCS, autrement dit sensibilité multiple aux produits chimiques et que les médecins du travail en France appellent de façon impropre « syndrome d’intolérance aux odeurs ».

    Jusqu’à ces dernières années, l’intolérance et les états d’hypersensibilité qui en étaient éventuellement la conséquence, étaient principalement cantonnées à des substances chimiques le plus souvent naturelles, inhalées, ingérées ou appliquées sur la peau ; et il était scientifiquement accepté que les mécanismes invoqués relevaient de phénomènes immuno-allergiques.

    Ainsi par exemple l’asthme et les rhinites atopiques ou « rhume des foins » étaient-ils considérés être des affections d’origine purement allergiques, liées à l’introduction par voie respiratoire de certains allergènes naturellement présents dans l’environnement – les pneumallergènes.

    De même les intolérances alimentaires étaient-elles appelées « allergies » en raison d’un mécanisme invoqué, consistant en l’ingestion d’allergènes présents dans l’alimentation – les trophallergènes – et la production d’effets secondaires au plan digestif et systémique.

    Le point nouveau ici est qu’à l’origine des pathologies actuelles sont impliqués non seulement des agents chimiques très nombreux mis sur le marché et donc produits artificiellement par l’homme – ces agents étant de classes et de structures différentes - ; mais aussi et cela de façon tout autant essentielles des rayonnements qu’ils soient ionisants ou non, radioactifs, purement électriques ou électromagnétiques ; et alors dans ce dernier cas quelle qu’en soit la longueur d’onde. Or le fait que des rayonnements puissent, comme les produits chimiques, induire des états d’intolérance et conséquemment des états d’hypersensibilité déplace le problème au plan de l’interprétation scientifique des mécanismes en cause. Minimisant l’hypothèse de phénomènes immuno-allergiques (toujours possibles dans certains cas, mais beaucoup plus rares qu’on le pensait), on en vient à admettre le rôle primordial de l’inflammation directement induite par ces agents, et plus particulièrement celui de l’inflammation chronique dite de « bas grade » résultant d’une exposition prolongée de l’organisme à ces agents. Ce nouveau type d’inflammation causée directement par ces agents doit en effet être clairement distinguée de l’inflammation liée à des phénomènes immuno-allergiques. En outre, il n’y aurait pas qu’un effet cible de ces agents sur les organes périphériques, tels que le cœur et les vaisseaux, les voies respiratoires, la peau, ou la muqueuse intestinale, mais principalement un effet sur le système nerveux, lié à la survenue d’une neuro-inflammation.

    Il semble en effet que l’inflammation et par conséquent l’intolérance générée par ces agents qu’ils soient physiques ou chimiques concerne essentiellement le système nerveux central, et plus particulièrement le cerveau ; et que le point commun à l’un et l’autre type d’agents est qu’agissant directement par voie transcranienne (cas des rayonnements) ou transnasale (cas de certains produits chimiques) ou indirectement par voie respiratoire ou digestive, et donc passant dans le sang (cas des produits chimiques), ils puissent traverser la barrière hémato-encéphalique ; une barrière qui dans les conditions normales protège les cellules cérébrales des substances toxiques éventuellement présentes dans le sang.

    En effet, outre le fait que ces agents puissent ouvrir de façon pathologique la barrière hémato-encéphalique, on sait , point fondamental, en effet que de façon tout à fait singulière, certains produits chimiques volatils inhalés par voie nasale peuvent passer par le point d’ouverture naturelle de cette barrière, en pénétrant par la muqueuse nasale dans les racines du nerf olfactif, puis dans la gaine de ce nerf et donc créer une neuro-inflammation au niveau du bulbe de ce nerf, et finalement au niveau du rhinencéphale, un organe phylogéniquement très ancien du cerveau, situé dans la partie interne des lobes temporaux. Ainsi doit-on considérer l’existence de deux mécanismes principaux à l’origine de la traversée de cette barrière et de la neuro inflammation qui en est la conséquence : l’un naturel lié au passage des produits chimiques par voie nasale et l’autre artificiel lié à un effet transcranien direct des CEM sur cette barrière ou à un effet des produits chimiques toxiques véhiculés par voie sanguine.

    A cela s’ajoute le fait que si en raison de l’inflammation induite par la présence de résidus chimiques dans l’alimentation ou même par un éventuel effet ciblé direct des CEM sur l’intestin, la barrière intestinale est-elle-même devenue perméable, autrement dit laisse passer dans le sang des produits chimiques toxiques générés par l’alimentation, l’ouverture de la barrière hémato-encéphalique ne peut être elle-même que favorisée et par conséquent conduire à la mise au contact des cellules cérébrales avec un plus grand nombre de produits chimiques toxiques.

    Ainsi sous l’effet de divers facteurs environnementaux, l’ouverture de la barrière intestinale et celle de la barrière hémato-encéphalique sont-elles causalement liées, en raison de mécanismes non seulement toxicologiques directs, mais aussi physiopathologiques secondaires, les effets induits sur l’une de ces deux barrières retentissant sur l’autre et vice versa. Cela explique que l’intolérance aux produits chimiques et/ou aux CEM soit souvent associée à une intolérance alimentaire et que lorsque celle-ci existe cliniquement, les phénomènes d’intolérance voire d’hypersensibilité aux CEM et/ou aux produits chimiques sont majorés. Or le problème et encore plus complexe ici, puisque si l’augmentation de perméabilité intestinale, cause d’intolérance alimentaire, peut être induite directement par l’inflammation créée par les résidus chimiques présents dans l’alimentation, la flore intestinale intervient elle aussi. En effet, sous l’effet d’un éventuel déséquilibre de régime alimentaire ou même en raison de l’action toxique des résidus chimiques sur les bactéries de la flore intestinale, la dysbiose ainsi créée peut elle-même contribuer à l’augmentation de perméabilité intestinale et par conséquent à l’intolérance alimentaire ainsi générée ; et point crucial, au passage dans le sang des résidus chimiques toxiques et donc à ses conséquences au niveau de la barrière hémato-encéphalique.

    Ainsi la recherche d’une intolérance alimentaire en cas d’intolérance aux CEM et/ou aux produits chimiques s’avère-t-elle indispensable pour la mise en œuvre d’une thérapeutique réellement adaptée, tenant compte des mécanismes physiopathologiques en cause.

    En fait le problème dans sa globalité est encore plus complexe car il y a en réalité trois entités nosologiques à considérer, qui sont certes intimement dépendantes les unes des autres, mais fondamentalement différentes du point de vue des mécanismes toxico-biologiques en cause et des aspects cliniques. Il s’agit de l’intolérance, de la susceptibilité et de l'hypersensibilité aux champs électriques ou électromagnétiques et/ou aux produits chimiques.

     

      2. L'intolérance

      L’intolérance est définie par la survenue de symptômes cliniques et biologiques lorsqu’un sujet est exposé de façon transitoire ou continue à des champs électriques (CE) ou électromagnétiques (CEM), ou à certains produits chimiques. Les symptômes initiaux d’intolérance peuvent se manifester de façon aigüe ou subaigüe. En cas d’exposition, prolongée, ils peuvent cependant se manifester cliniquement de façon chronique, progressivement croissante. Le point commun qui définit l'intolérance est qu’elle se développe pour des durées et des intensités de CE ou de CEM ou des concentrations de produits chimiques anormalement élevées, en d’autres termes qui ne sont pas nécessairement faibles. Ce qui revient à dire que le seuil de tolérance de l’organisme à ces agents peut être considéré comme biologiquement normal. En outre on doit noter qu’à ce stade les symptômes d’intolérance, en matière de CEM, surviennent seulement pour « certaines » longueurs d'onde (extrêmement basses ou basses fréquences, radiofréquences ou hyperfréquences) ; et concernant l’intolérance aux produits chimiques, « pour un seul ou un nombre limité » d’entre eux (pesticides, solvants organiques, parfums, gaz d’échappement des voitures, produits ménagers, etc..). Il n'y a donc dans ce cas a priori pas nécessairement de susceptibilité particulière de l'organisme aux agents considérés, ni d'hypersensibilité à de tels agents, autrement dit, pas nécessairement de causes individuelles, qu’elles soient innées ou acquises à l’origine d’un tel état d’intolérance. Ce qui revient à dire qu’en cas d’exposition à ces agents, que celle-ci soit intense et/ou faible mais prolongée, toute personne, quelle que soit sa constitution génétique, autrement dit même en l’absence de susceptibilité particulière à ces agents, peut-être menacée d’intolérance et donc être l’objet d’affections pathologiques ou de maladies liées à ces agents.

       

        3. La susceptibilité

        La susceptibilité est définie par le fait que tous les sujets mis en présence de CEM ou de produits chimiques ne réagissent pas de la même façon. Si aujourd’hui, aux intensités et doses actuelles, un certains nombre de personnes tolèrent apparemment l’existence de ces champs et de ces polluants, d’autres ne les tolèrent pas. Or ces personnes seront demain probablement de plus en plus nombreuses, en raison de l’augmentation de la durée d’exposition à ces agents et de leur plus grand nombre mis sur le marché. Dans l’enquête de l’ARTAC concernant l’intolérance aux CEM, toutes les professions sont concernées, mais surtout celles pour lesquelles il y a une exposition prolongée aux CEM et/ou aux produits chimiques (informaticiens, contrôleurs aériens, standardistes, utilisateurs de PAO, commerciaux, travailleurs de l’industrie chimique, ouvriers du bâtiment, etc..). Les femmes sont de loin les plus susceptibles, puisque sur 3 sujets devenus électrohypersensibles, il y a environ 2 femmes pour un homme. Il en est de même pour la sensibilité aux produits chimiques (MCS).

        Outre la susceptibilité associée au sexe, des facteurs innés, familiaux, héréditaires, entrant dans le cadre du polymorphisme génétique, lié à la présence de gènes individuels de susceptibilité à l’une ou l’autre forme d’intolérance sont très probablement en cause. Plusieurs gènes de ce type ont été mis en évidence pour l’hypersensibilité aux produits chimiques dans le cadre des recherches sur le MCS. L'ARTAC étudie la possibilité de gênes de même type chez des familles d'électrohypersensibles dans le cadre de collaborations internationales.

        A ces facteurs de susceptibilité génétique, s’ajoutent bien évidement des facteurs épigénétiques et par conséquent comme pour le cancer, le rôle favorisant de facteurs environnementaux acquis.

        L’ECERI a organisé en novembre 2012 à Bruxelles, en partenariat avec l’Académie Royale de Médecine de Belgique et en présence d’un représentant de l’Agence International de la recherche sur le Cancer (IARC) qui dépend de l’OMS, un workshop international sur l’épigénétique appliquée au cancer. Il en ressort : (1) l’existence dans chacune de nos cellules d’un réseau moléculaire structuré liant de façon dynamique et fonctionnel l’environnement extracellulaire à l’ADN, et par conséquent, assurant le fonctionnement de chaque cellule au contact de son environnement, (2) la régulation de l’expression des gènes grâce à  ce réseau et (3) vice versa la synthèse par certains gènes des molécules de ce réseau, enfin (4) l’établissement d’une « mémoire épigénétique » permettant la transmission à 3 ou 4 générations cellulaires de la signature environnementale ainsi acquise et de plus (5) la possibilité d’une transmission familiale héréditaire de cette mémoire.

        Ainsi en complément de l’hérédité génétique classique, constitutionnelle et innée, convient-il d’adjoindre une hérédité épigénétique environnementale acquise. L’épigénétique permet donc  de comprendre l’empreinte environnementale sur nos cellules et par conséquent sur l’organisme, en particulier en cas d’exposition toxique chronique. Or ce qui est aujourd’hui admis pour le cancer est tout autant probable pour l’intolérance aux CEM et aux produits chimiques et par conséquent pour l’hypersensibilité qui en résulte.  Autrement dit l’hypersensibilité surviendrait non seulement chez des sujets constitutionnellement susceptibles en raison de la présence de certains gènes de polymorphisme génétique, mais point fondamental pourrait tout autant résulter de phénomènes épigénétiques acquis au contact de l’environnement, chez des sujets non nécessairement génétiquement susceptibles. Ainsi pour ce qui est de l’intolérance et a fortiori de l’hypersensibilité aux CEM, la survenue d’une électrocution (intolérance aigue) ou la présence de prothèses métalliques faisant antenne (intolérance chronique), telles que lunettes à monture métallique, amalgames dentaires métalliques (rôle en particulier du mercure), bijoux en or, stimulateurs cardiaques, prothèses orthopédiques etc. sont à considérer. De même dans le cas de l’intolérance (et de l’hypersensibilité) aux produits chimiques, sont à considérer la survenue causale d’une exposition aigue, subaigue ou chronique à certains polluants chimiques et l’existence d’éventuels phénomènes de potentialisation.

         

          4. L'hypersensibilité

          L’hypersensibilité est une entité clinique et biologique à part. Probablement liée aux phénomènes de susceptibilité précédents, autrement dit survenant chez certains sujets génétiquement et/ou épigénétiquement susceptibles, et de toute façon générée par une exposition intense et/ou faible mais prolongée, l’hypersensibilité, bien que son substratum physiopathologique soit encore inconnu, se distingue clairement au plan des concepts scientifiques de l’intolérance et de la susceptibilité telles que précédemment définies. Il y a en réalité deux types d’hypersensibilité à considérer, bien qu’au plan physiopathologique, les mécanismes en cause  puissent être de même type : l’électrohypersensibilité (EHS) et la sensibilité multiple aux produits chimiques (MCS).

            4.1. L'électrohypersensibilité (EHS)
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            L’électrohypersensibilité se définit (1) d’abord et avant tout par l’abaissement du seuil de tolérance clinico-biologique de l’organisme aux champs électromagnétiques, autrement dit par la survenue d’une intolérance pour des CEM d’intensité faible, ou très faible, voire éventuellement à la limite du seuil de détection physique des appareils de mesure les plus performants et (2) par l’extension progressive de l’intolérance à l’ensemble des fréquences du spectre électromagnétique (extrêmement basses fréquences, basses fréquences, radiofréquences, hautes fréquences). A tel point que certains malades, lorsque l’hypersensibilité est très évoluée, deviennent intolérants aux rayons ultraviolets et même à la lumière visible, qu’elle soit artificielle ou naturelle, autrement dit à la quasi-totalité du spectre des fréquences. Ainsi dans le cas d’une telle photosensibilisation extrême,  comme cela a pu être observé dans la série de malades atteints d’EHS examinés et étudiés par l’ARTAC, certains de ces malades sont-ils obligés de recourir au port d’un bandeau de façon permanente et peuvent-ils devenir aveugles.

            A noter que dans les conditions actuelles, au tout début, l’électrohypersensibilité concerne d’abord le plus souvent les radiofréquences avant que celle-ci atteigne progressivement les hautes et très hautes fréquences, puis éventuellement les basses et extrêmement basses fréquences. Mais vice versa dans certains cas l’intolérance concerne d’abord  les basses ou extrêmement basses fréquences avant de s’étendre ensuite peu à peu à l’ensemble du spectre

            Ainsi l’électrohypersensibilité doit-elle être considérée comme étant la manifestation extrême des phénomènes cliniques et biologiques d’intolérance induits par l’exposition aux CEM chez certains sujets « susceptibles » et doit-elle être considérée de ce fait comme un révélateur de ce qui se passe en réalité, autrement dit l’expression la plus signifiante des problèmes médicaux actuels et à venir en termes de santé publique, car les malades atteints d’EHS, ne représenteraient en réalité que la partie la plus visible des méfaits sanitaires causés par les CEM, autrement dit « la partie émergée de l’iceberg », l’ensemble étant à relier à l’actuelle multiplication des sources électromagnétiques et des expositions à ces sources.

            Ce qui signifie en clair que, sans présenter nécessairement un état d’électrohypersensibilité, beaucoup d’autres malades doivent consulter aujourd’hui le corps médical pour des manifestations d’intolérance probablement liées aux CEM, telles que migraines, dermatoses, neuropathies, rhumatismes chroniques, maladies auto-immunes, fatigue chronique, et même cancer, etc… sans qu’au plan médical, on ait pu encore établir le lien causal, ni même associatif entre les CEM et les différentes pathologies concernées.

            Ainsi comme nous l’avons indiqué, la détection actuelle de malades EHS révèle-t-elle l’existence d’un problème de santé publique beaucoup plus grave, encore insoupçonné par le corps médical, les professionnels de santé et les pouvoirs publics et politiques.

            Quels pourraient être les mécanismes physiopathologiques de l’hyperélectrosensibilité ? Comme pour les bactéries, les abeilles et les oiseaux, nous sommes tous normalement électrosensibles en raison de la présence de magnétosomes dans certaines de nos cellules, en particulier dans celles du système nerveux. Compte tenu de l’expérience clinico-biologique de l’ARTAC et de ses recherches en cours, ce qui individualiserait les sujets devenus EHS  par rapport aux sujets seulement intolérants serait l’acquisition d’une empreinte biologique particulière, ayant pour conséquence d’amplifier de façon difficilement réversible l’électrosensibilité de base. Ainsi, parmi les sujets intolérants aux CEM, se développerait-il en cas de susceptibilité innée (génétique) ou acquise (épigénétique, et alors d’origine environnementale), un état particulier, comparable à l'atopie chez les sujets allergiques, qu'on appelle ici "hypersensibilité".

            Il est donc clair que l’acquisition d’un état d’hypersensibilité ne résume pas l'ensemble des problèmes au plan de la santé publique, puisqu'on peut être intolérant aux CEM sans pour autant y être hypersensible et que si les traitements actuels étayés par le sevrage électromagnétique peuvent venir assez souvent à bout des phénomènes d’intolérance clinico-biologique, ils ne permettent pas, en l’état actuel de nos connaissances de juguler les phénomènes d’hypersensibilité, sauf dans de très rares cas.

              4.2. La sensibilité multiple aux produits chimiques (MCS)
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              Comme l’électrohypersensibilité, la sensibilité aux produits chimiques multiples (MCS) est un état pathologique chronique reposant sur un phénomène biologique encore incompris. Le MCS est définie par des critères voisins de l’électrohypersensibilité : les malades sont intolérants pour des concentrations de plus en plus faibles de produits chimiques. En outre, alors qu’initialement ils l’étaient pour un seul ou quelques-uns d’entre eux, peu à peu ils le deviennent pour  une multitude. Tous les types de produits chimiques sont concernés, mais plus particulièrement les produits chimiques artificiels mis sur le marché, tels que peintures à l’huile, solvants organiques, parfums, cosmétiques, produits de nettoyage (lessives et en particulier eau de Javel), pesticides, métaux lourds, gaz d’échappement des voitures, fumées de tabac ou d’usine, encres fraîches, etc. lesquels sont responsables de l’apparition d’intolérance, puis d’hypersensibilité de type MCS.

              En fait, un premier point essentiel, souvent encore méconnu du corps médical et en particulier de certains experts, bien qu’une abondante littérature médicale et scientifique internationale en fasse état : c’est que l’hypersensibilité de type MCS résulte le plus souvent d’une intoxication aigüe ou subaigü, à un ou plusieurs produits chimiques et que c’est en raison de cette intoxication chimique initiale, qu’elle soit d’origine professionnelle ou non, que se développe progressivement un état chronique de MCS, les deux types d’évènements étant causalement liés, l’intoxication initiale en étant la cause déclenchante.

              Ainsi en l’état, compte tenu d’une méconnaissance de l’affection par certains experts, et bien qu’elle soit reconnue par l’OMS, de nombreux malades, initialement intoxiqué à leur dépends, développent-ils un syndrome de type MCS et sont-ils l’objet de conséquences médico-sociales lourdes, sans que les pouvoirs publics ni la législation actuelle les reconnaissent en tant que tel, et par conséquent réparent l’affection dont ils sont la victime.

              Un deuxième point résultant des travaux de l’ARTAC est tout autant primordial : c’est qu’au cours du temps, certains malades atteints de MCS développent, en addition de leur hypersensibilité aux produits chimiques multiples, une hypersensibilité aux CEM. Alors que vice-versa, des malades atteints d’EHS peuvent développer non seulement une simple intolérance à certaines odeurs, mais possiblement un véritable MCS.

              De plus, et c’est le troisième point, la responsabilité dans le développement de l’hypersensibilité aux CEM d’une contamination par certains métaux lourds ou dits lourds (mercure, plomb, nickel, or, cuivre, titane, etc…) entrant ou non dans la composition des amalgames dentaires métalliques est hautement probable comme le prouvent la fréquence élevée des malades atteints de MCS porteurs de nombreux alliages dentaires métalliques et l’amélioration clinique observée en cas de dépose de ces amalgames. Mais à condition que la dépose ait été réalisée avec les précautions d’usage.

              Ainsi la survenue d’une sensibilité accrue aux produits chimiques de type MCS peut-elle être primaire ou secondaire à celle d’une électrohypersensibilité et réciproquement la survenue d’une électrohypersensibilité peut-elle être primaire ou secondaire à celle d’un MCS, les deux entités cliniques étant liées causalement et biologiquement et probablement en réalité, au plan nosologique, n’en faisant qu’une.

              En outre, et c’est le quatrième point, au MCS et éventuellement à l’EHS peut s’associer comme nous l’avons indiqué, une intolérance alimentaire en particulier au gluten, au lactose, et aux caséines du lait, dont les mécanismes précis sont encore en cours d’investigation, mais dont on sait qu’ils relèvent d’une inflammation de la muqueuse intestinale.

              Une telle intolérance alimentaire peut donner lieu à des états pathologiques extrêmement sévères, caractérisés par des symptômes digestifs et une perte de poids éventuellement considérable. De tels états nécessitent d’être prévenus par l’administration d’un régime alimentaire approprié. Leur possible survenue implique dans tous les cas, la prise de médicaments sans excipients pour le traitement du MCS ou de l’EHS.

              Au total, MCS et EHS apparaissent en réalité souvent chez le même malade. Ces deux entités clinico-biologiques apparaissent être en fait les deux faces d’une même affection, laquelle impose le plus tôt possible un traitement approprié et  une double protection à la fois à l’encontre des champs électromagnétiques et des produits chimiques.

                4.3. L’hypersensibilité aux CEM et/ou aux produits chimiques est-elle réversible ?
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                En l’état actuel de nos connaissances, l’hypersensibilité électromagnétique ou chimique, une fois apparue est un phénomène très difficilement réversible, malgré les traitements actuellement disponibles et l’éviction des agents concernés.

                Cependant, avant qu’elle apparaisse, autrement dit dès que les premiers symptômes d’intolérance se manifestent, les mesures radicales d’éviction étant prises, les traitements à visée préventive pourraient s’avérer efficaces, permettant d’éviter la survenue d’un tel état d’hypersensibilité ou tout au moins de le retarder. En effet, on sait que si en raison de leur caractère inné, les gènes de susceptibilité conditionneraient de façon irréversible la réponse de l’organisme aux modifications environnementales, à l’inverse les altérations épigénétiques induites par de telles modifications seraient quant à elles a priori réversibles en cas de sevrage environnemental. Par conséquent, si on accepte l’hypothèse selon laquelle l’acquisition d’un état d’hypersensibilité relèverait en fait principalement de mécanismes épigénétiques, par définition réversibles, il est clair que plus tôt les malades intolérants aux CEM ou aux produits chimiques seront sevrés de ces nuisances et traités préventivement, plus la probabilité de réversion de leur état d’hypersensibilité sera élevée. A condition bien sûr que les traitements de l’intolérance aient débuté avant que ne surviennent des lésions anatomiques secondaires causées par la neuro-inflammation, qui par nature sont irréversibles et que ces traitements aient été suffisamment efficaces. Ainsi, pourrait-on espérer, tout au moins dans certains cas obtenir un degré non négligeable de réversibilité de l’hypersensibilité. C’est dans un tel domaine particulier des recherches que s’engagent aujourd’hui l’ARTAC en France et l’ECERI en Europe.

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